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Oligonucléotides antisens et ARNi et leurs applications dans le traitement des maladies métaboliques
INTRODUCTION par Élias FATTAL
EXPOSÉS
"Conception d'oligonucléotides thérapeutiques chimiques modifiés", par Michaël SMIETANA
"Les oligonucléotides bioconjugués : systèmes supramoléculaires et applications thérapeutiques" par Philippe BARTHÉLÉMY
"Stratégies de formulation pour l'application clinique des oligonucléotides antisens et des ARN interférents", par Élias FATTAL
"Places des thérapeutiques ciblant l'ARNm dans la prise en charge des dyslipidémies", par Bertrand CARIOU
"La réglementation des médicaments à base d'ARN", par Matthieu GUERRIAUD
CONCLUSIONS
« Oligonucléotides antisens et ARNi et leurs applications dans le traitement des maladies métaboliques »
Séance thématique
Mercredi 25 septembre 2024 de 14 h 00 à 17 h 00
Salle des Actes
Faculté de Pharmacie de Paris, 75006 Paris
Et visioconférence - Lien Youtube : https://youtube.com/live/gxUtG1GCV6A?feature=share
Programme
La pandémie causée par la covid-19 et le développement d’un vaccin à ARNm a mis en relief les possibilités d’utiliser les acides nucléiques en vaccinologie et surement bientôt en thérapeutique. Cette famille d’ARN codants a bénéficié d’un éclairage important auprès de la communauté scientifique/médicale et du grand public. Il en est beaucoup moins des acides nucléiques tels que les oligonucléotides antisens ou des ARN non codants tels que les petits ARNs interférents. Dans les deux cas, ces molécules s’associent spécifiquement à des séquences d’ARNm pour empêchent leur traduction en protéine. Ces acides nucléiques ont effectué récemment une percée en thérapeutique, particulièrement dans le traitement de maladies métaboliques. La séance thématique se propose de donner un éclairage à ces molécules allant de la chimie, en passant par la délivrance (sous forme de conjugués ou de nanoparticules lipidiques) jusqu’à leur utilisation en clinique ainsi que leur réglementation. Les orateurs proposés ont tous une expertise reconnue sur le plan international dans les domaines cités plus haut.
14 h 00 Ouverture de la séance par Philippe Liebermann, Président de l’Académie nationale de Pharmacie
14 h 05 Introduction par Élias Fattal, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
14 h 10 « Conception d’oligonucléotides thérapeutiques chimiques modifiés »
Michaël Smietana, Directeur de l’équipe ChemBioNAC, Institut des Biomolécules Max Mousseron, Université de Montpellier
Au cours des 25 dernières années, des progrès considérables ont permis le développement de molécules thérapeutiques à base d'oligonucléotides, 18 d'entre elles sont des médicaments approuvés pour le traitement d'un large éventail de maladies.
Les oligonucléotides thérapeutiques sont des molécules d'ADN ou d'ARN courts qui se présentent sous la forme de simple ou double brin, et qui sont utilisées pour moduler l'expression des gènes par le biais d'une série de processus biologiques. Parmi ces oligonucléotides thérapeutiques sont principalement retrouvés, les oligonucléotides antisens (ASO), l'interférence ARN (ARNi) et les aptamères. De manière générale, les oligonucléotides thérapeutiques interfèrent ou inhibent le processus de traduction de l'ARN dans la cellule et la fonction des protéines associées à la maladie. Cependant, pour fabriquer des médicaments à partir d'oligonucléotides ADN ou ARN il est essentiel de modifier chimiquement leurs structures, notamment pour augmenter leur affinité vis-à-vis de leur cible, leur stabilité métabolique, de même que leurs propriétés pharmacocinétiques. Ces modifications peuvent être introduites au niveau des liens inter-nucléosidiques, du ribose ou des nucléobases.
Cette présentation abordera la nature des modifications chimiques majeures qui ont rendu possible la conception de médicaments à base d'acides nucléiques, ainsi que les méthodes synthétiques permettant leur incorporation au sein de séquences d'ADN et d'ARN.
14 h 40 « Les oligonucléotides bioconjugués ; systèmes supramoléculaires et applications thérapeutiques »
Philippe Barthélémy, Université de Bordeaux, Laboratoire ARNA, INSERM, UMR CNRS 5320
Les bioconjugués représentent des biomatériaux prometteurs pour des applications à la fois biomédicales et technologiques. Dans cette présentation, nous explorerons les avancées récentes dans le domaine des molécules hybrides à base d'acides nucléiques, en mettant en lumière leur conception moléculaire, leurs propriétés supramoléculaires, leurs comportements physicochimiques, ainsi que leurs applications dans les sciences de la santé. Dans un premier temps, nous nous pencherons sur la conception et l'étude des nucléolipides et de la famille des glyconucléolipides. Nous aborderons également les travaux récents portant sur leur utilisation en tant que systèmes intelligents d'administration de médicaments. Les systèmes supramoléculaires formés par les bioconjugués oligonucleotide-lipides ouvrent de nouvelles perspectives pour les applications biomédicales, notamment dans les domaines thérapeutiques et l'administration de médicaments.[1]
References
[1]
a) Vialet B, Bansode ND, Gissot A, Barthélémy P. Controlling the G-Quadruplex Topology: Toward the Formation of a Lipid Thrombin Binding Aptamer Prodrug. Bioconjug Chem. (2023) Jun 21. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.3c00170.
b) Bansode ND, Verget J. and Philippe Barthélémy P. Light-modulation of gels stiffness: glyconucleoside based bolaamphiphile as a photo-cleavable low molecular weight gelator. Soft Matter, (2023), DOI: 10.1039/D3SM00766A
c) Derre A, Soler N, Billoux V, Benizri S, Vialet B, Rivat C, Barthélémy P, Carroll P, Pattyn A, Venteo S. FXYD2 antisense oligonucleotide provides an efficient approach for long-lasting relief of chronic peripheral pain. JCI Insight. (2023) May 8;8(9):e161246. doi: 10.1172/jci.insight.161246.
d) Kassahun, G. S., Farias, E. D., Benizri, S., Mortier, C., Gaubert, A., Salinas, G., Garrigue, P., Kuhn, A., Zigah, D., and Barthélémy P. ACS Applied Materials & Interfaces (2022) 14 (23), 26350-26358, DOI: 10.1021/acsami.2c02993
e) Benizri, S., Gaubert, A. Soulard, C., Gontier, E., Svhan, I., Rocchi, P., Vacher, G., and Barthélémy, P. Biomaterials Science, (2021). https://doi.org/10.1039/D1BM00273B.
f) Bansode, N.D., Sindhu, K.R., Morel, C., Murielle, R., Verget, J., Boiziau, C., and Barthélémy P. A Disulfide Based Low Molecular Weight Gel for a Selective Sustained Release of Biomolecules. Biomaterials Science (2020) DOI: 10.1039/D0BM00508H.
g) Baillet, J., Desvergnes, V., Hamoud, A., Latxague, L., Barthélémy, P. Adv. Mater. (2018) Lipid and Nucleic Acid Chemistries: Combining the Best of Both Words to Construct Advanced Biomaterials, 1705078, DOI: 10.1002/adma.201705078
15 h 10 « Stratégies de formulation pour l’application clinique des oligonucléotides antisens et des ARN interférents »
Élias Fattal, Professeur des Universités, Université Paris-Saclay, Institut Galien Paris-Saclay, UMR CNRS 8612, Orsay, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
La régulation de l'expression des gènes a entraîné de nombreux espoirs pour la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques, notamment dans le traitement des maladies métaboliques. Ainsi, des oligonucléotides antisens (ODN) ou des petits ARN interférents (ARNi) permettent de moduler l'expression d'un grand nombre de gènes. Malgré leur potentiel, ces molécules ne sont pas stables dans les fluides biologiques. De plus, elles sont hydrophiles et chargées négativement et doivent être vectorisées pour pouvoir pénétrer au sein des cellules cibles et atteindre le cytoplasme afin d'induire l'inhibition génique. Les chercheurs ont d'abord privilégié la formation de complexes utilisant des polymères ou des liposomes cationiques pour vectoriser les acides nucléiques. Les liposomes cationiques ont été intensément étudiés fois pour véhiculer les ODN et ARNi démontrant une grande efficacité dans l’extinction des gènes lors d'expériences menées in vitro. En effet, les lipoplexes sont internalisés par endocytose suivie d'une déstabilisation de la membrane endosomale qui permet aux ODN ou ARNi d'être libérés dans le cytoplasme et d'interagir avec l'ARNm pour bloquer spécifiquement l'expression d'un gène. Cependant, rares ont été les applications cliniques des lipoplexes. Une des raisons provient de leur toxicité importante, ainsi que des interactions entre ces particules chargées positivement et les protéines circulantes du sang qui se traduisent par des phénomènes délétères d’agrégation. Ces observations ont permis de développer deux approches. La première étape consiste à incorporer les ODN ou les ARNi complexés à de la protamine dans la cavité aqueuse de liposomes neutres. Une seconde approche a permis le ciblage des hépatocytes grâce à une interaction entre la surface des nanoparticules et l'apoprotéine E reconnue par des récepteurs spécifiques de ces cellules. L'accès systémique à d'autres organes que le foie est probablement plus complexe. De nombreux groupes ont étudié des approches d'administration locale. Nous présenterons les résultats de notre équipe sur l'administration pulmonaire d'ARNi.
15 h 40 « Places des thérapeutiques ciblant l’ARNm dans la prise en charge des dyslipidémies »
Bertrand Cariou, Directeur de l’Institut du Thorax ; Nantes Université, CHU Nantes, CNRS, INSERM
La prise en charge médicamenteuse des dyslipidémies a vécu une révolution il y a une dizaine d’années avec le développement des anticorps anti-PCSK9, qui représentaient les premières biothérapies utilisées à large échelle chez les patients à haut risque cardiovasculaire. Plus récemment, des thérapies ciblant l’ARN messager se sont développées à la fois pour la prise en charge des hypercholestérolémies, incluant l’élévation de la Lp(a), mais aussi des hypertriglycéridémies sévères (hyperchylomicronémies). Ces approches utilisent soit des oligonucléotides anti-sens soit des ARN interférents (siRNA) dont les cibles moléculaires sont notamment : i) PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9) pour l’hypercholestérolémie avec l’inclisiran (siRNA) qui a obtenu récemment une AMM européenne ; ii) ANGPTL3 (angiopoietin-like 3) pour la prise en charge à la fois des hypercholestérolémies familiales sévères ou des hyperchylomicronémies ; iii) l’apolipoprotéine C3 pour les hypertriglycéridemies et iv) l’apo(a) pour les élévations de la Lp(a). Nous discuterons ici des résultats des essais cliniques de phase 2 et 3 en termes d’efficacité et de sécurité et le positionnement de ces nouvelles thérapies dans la prise en charge des dyslipidémies et de leurs complications associées.
16 h 10 « La réglementation des médicaments à base d’ARN »
Matthieu Guerriaud, Professeur des Universités en droit pharmaceutique et de la santé, Laboratoire CREDIMI EA 7532 et Laboratoire d’excellence LipSTIC ANR 11-LABX-0021, Faculté des Sciences de Santé, Universités de Bourgogne
De nombreux médicaments à base d’ARN sont en cours de développement ou ont déjà été approuvés. Ces médicaments incluent des ARNm codants ainsi que des ARN non codants, parmi lesquels on compte les oligonucléotides antisens (ASO) et les petits ARN interférents (siRNA). Selon la législation de l’Union européenne, ces produits peuvent être classés sous différents statuts réglementaires, notamment en fonction de la manière dont ils sont obtenus, chimiquement ou biologiquement.
La catégorisation juridique est essentielle pour définir le type d’autorisation de mise sur le marché à utiliser. En conséquence, elle détermine les contrôles à effectuer, depuis les étapes précliniques et cliniques jusqu’à la pharmacovigilance, afin de répondre aux exigences de sécurité pour les patients.
Cependant, les règles actuelles soulèvent plusieurs problèmes. En raison de l’évolution technologique, il y a un risque de voir des médicaments à base d’ARN quasiment identiques être soumis à des statuts juridiques différents. Un autre problème majeur est celui de l’harmonisation internationale. En effet, l’Europe et les États-Unis n’ont pas les mêmes définitions réglementaires en matière de médicaments innovants.
Conclusions
Clôture par Philippe Liebermann, Président de l’Académie nationale de Pharmacie
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